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科学家使用计算方法设计新的抗流感病毒蛋白

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研究论文5月12日在科学演示了使用计算方法来设计新的抗病毒蛋白在自然界没有发现,但能够针对特定表面的流感病毒分子。

这种蛋白质设计的一个目标是阻断涉及细胞入侵和病毒繁殖的分子机制。

计算机设计,表面靶向,抗病毒蛋白也可能有识别和战斗病毒感染的诊断和治疗潜力。这项研究的主要作者是华盛顿大学(UW)生物化学系的Sarel J. Fleishman和Timothy Whitehead以及来自Scripps Research的分子生物学系和Skaggs化学生物学研究所的Damian C. Ekiert研究所。高级作者是Scripps的Ian Wilson和UW的David Baker和Howard Hughes医学研究所。

研究人员指出,还需要进一步的研究,看看这样设计的蛋白质能否帮助诊断,预防或治疗病毒性疾病。这项研究所建议的是使用计算机设计来创造具有抗病毒特性的新蛋白质的可行性。

研究人员指出,“流感呈现出严重的公共卫生挑战,需要新的治疗方法来抵抗那些抵抗现有抗病毒药物或逃避人体防御系统的病毒。”

他们把注意力集中在流感病毒的一部分被称为血凝素干区。由于其侵入人体呼吸道细胞的功能,他们集中力量使该部分失效。

他们的方法有点类似于设计一个具有正确配置和结构的小型航天飞机,以及担保和联锁机制,以便与一个麻烦的空间站对接,并破坏其使命。只有这些科学家在原子和分子水平上尝试了他们的工程技术。

他们的方法的核心是生物分子识别某些其他分子或其工作部分的能力,并在预先确定的位置具有与其结合的亲和力。这种认可既有物理基础,又有化学基础。蛋白质 - 蛋白质相互作用是许多生物活动的基础,包括那些解除和消灭病毒的活动。

在他们的报告中,研究人员描述了他们设计新的微小蛋白质分子的一般计算方法,这些蛋白质分子可以结合大蛋白质分子上的某个点。他们分解了一些蛋白质结构,并观察这些无形的部分如何与目标表面相互作用。他们分析了特定的高亲和力相互作用,并利用这些信息进一步完善了计算机生成的界面设计。主要作者Sarel Fleishman解释说:“蛋白质表面从来不是平的,但是在原子尺度上有许多裂缝和凸起。 “挑战是确定完全适合这些表面的氨基酸侧链。在形状和其他化学特性(如静电荷)方面,拟合必须精确。这种几何和生物物理学问题可以通过计算求解,但是需要大量的计算资源。“

研究人员利用了一个叫做[email protected]的点对点计算平台来处理数以亿计可能的相互作用的设计蛋白质和血凝素的表面来解决这个挑战。

经过优化,设计的蛋白非常紧密地结合血凝素。

通过这种方法,研究人员为1918年H1N1流感大流行性流感病毒的流感血凝素干细胞表面斑块结合了新的蛋白质。

该方法的缺点,由于近似值,意味着研究人员开始了73个可能性,其中只有两个是成功的。

流感血凝素茎的致病特征之一是它在酸性环境中通过重折叠而改变形状。这种重新配置似乎允许病毒在细胞内部自我复制。

在这项研究中, 其中一种新设计的蛋白质被证明阻止了H1流感血凝素的构象变化,而且也阻止了H5禽流感中的类似组分的构象变化。研究人员报告说:“这一发现表明,这种新的蛋白质设计可能对多种流感亚型具有病毒中和作用。

可行性设计的不寻常之处在于它们具有螺旋结合模式,大致形状像螺旋状楼梯,而不是自然发生的抗体使用的环结合。

蛋白质复合物的X射线晶体学显示结合蛋白的实际取向与结合模式的设计方式几乎相同。将设计蛋白上的主要识别螺旋的修饰表面装入病毒蛋白所需区域的凹槽中。研究人员指出:“总的来说,晶体结构与设计界面非常吻合,在任何接触点上都没有明显的偏差。”设计和实际的形成几乎完全相同。

科学家们受到了这个发现的鼓舞。尽管有其局限性,但科学家相信,设计方法捕获了所需蛋白质 - 蛋白质相互作用的基本特征。



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